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Le docteur Gregory House est un brillant médecin à tendance misanthrope, qui dirige une équipe d'internistes au sein de l'hôpital fictif de Princeton-Plainsboro dans le New Jersey. House est un personnage arrogant, cynique, anticonformiste et asocial. Il souffre d'une claudication provenant d'une douleur chronique à la jambe droite due à un infarctus du muscle de la cuisse. Il marche avec une canne et abuse de Vicodin, un analgésique opiacé, pour soulager sa douleur.
Le ministère de l'Intérieur engage un génie et son équipe hétéroclite de prodiges pour protéger la nation d'une nouvelle génération sophistiquée de terroristes.
Hank Moody est romancier et séparé de la mère de sa fille de 13 ans. Il est aussi accro aux femmes et aux drogues et ne peut s'empêcher de dire la vérité, tout le temps et à tout le monde. Oui, Hank est auto-destructeur...
Mindy Lahiri, une femme médecin trentenaire, gaffeuse, impatiente et désespérément romantique, estime que le moment est venu pour elle de prendre de bonnes résolutions afin que la chance puisse enfin lui sourire en amour et dans tous les autres domaines. Elle a l'intention d'être plus ponctuelle et moins dépensière, de lire plus de livres et de perdre du poids ! En devenant parfaite, elle espère tout naturellement rencontrer enfin son homme parfait...
Charlie est un thérapeute pas vraiment orthodoxe, spécialisé dans la gestion de la colère. Fort du succès de son cabinet privé, il organise chaque semaine des sessions de groupe et part également faire des consultations bénévoles aux détenus d'une prison d'Etat. Côté vie privée, il doit jongler entre sa propre thérapeute (et meilleure amie), son ex-femme et sa fille de 13 ans atteinte de troubles obsessionnels compulsifs.
15 ans après les événements du film Training Day, Kyle Craig, un jeune policier afro-américain idéaliste basé à Los Angeles, doit faire équipe avec Frank Rourke, un vétéran au caractère bien trempé redouté de tous. Les deux hommes vont devoir apprendre à s'apprivoiser pour pouvoir travailler ensemble efficacement.
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