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Caden Cotard, metteur en scène de théâtre, est en train de monter une nouvelle pièce. Mais travailler pour un public de petits vieux dans un obscur théâtre d’une banlieue de New York lui paraît bien terne. Il est de plus miné par des problèmes familiaux et relationnels et rongé par une mystérieuse maladie qui s’attaque à son système nerveux. Pressé par la peur de mourir prématurément, Caden décide alors de tout quitter. Aspirant à créer une œuvre d’une intégrité absolue, il rassemble quelques comédiens dans un entrepôt de New York. Il les met en scène dans une célébration de l’ordinaire, demandant à chacun de vivre une vie artificielle dans une maquette de la ville.
Synecdoche, New York

Par une sombre nuit, Will est invité à un dîner chez son ex-femme et son nouveau mari. Au cours de la soirée, il s'aperçoit que ses hôtes ont d'inquiétantes intentions envers leurs invités.
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Belle, brillante, mariée à David, mère d’une adorable jeune adolescente et professeur de musique, Helen semble avoir la vie parfaite. Elle semble… en effet, car en réalité elle camouffle un lourd secret depuis plusieurs années. Elle souffre d’une dépression profonde qui l’empêche de vivre sa vie. Même si sa famille et ses amis tentent de la sortir de l’abîme, personne ne comprend vraiment sa souffrance, elle trouve alors refuge auprès de l’un de ses élèves. Il est clair que la seule personne capable de sauver Helen, c’est… elle-même.
Helen

Sam Petersen, industriel new-yorkais, meurt d'un arret respiratoire, leguant sa fortune a son epouse, Catharine. Quelques semaines plus tard, c'est au tour d'un riche fabriquant de jouets, qui laisse a sa jolie femme Marielle une coquette fortune. A Seattle, une jeune anthropologue, Margaret Dodd, fait une entree remarquee au conseil d'administration du museum et seduit le directeur. Cependant Alexandra Barnes, agent federal, decouvre de troublantes similitudes dans la mort des deux industriels et s'apercoit que Catharine, Marielle et Margaret ne font qu'une.
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Mark Lewis est un solitaire, passionné d'image jusqu'à l'obsession. Opérateur sur un plateau de tournage, il fait aussi des extras comme photographe de charme au-dessus d'un marchand de journaux qui vend ses compositions sous le manteau. Son appartement comprend un immense laboratoire rempli de matériels, appareils, chimie. Là, il développe et visionne seul, ses propres films. La caméra toujours à portée de main, Mark Lewis dit tourner un documentaire mais il s'emploie à une démarche plus insolite et surtout beaucoup plus morbide....
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En 2092, Nemo Nobody, âgé de 118 ans, est le dernier mortel vivant dans un monde d'immortels. Il est interrogé sur son passé et se retrouve sous les soins du docteur Feldheim, qui veut l'aider à mettre de l'ordre dans ses souvenirs brouillés. Profondément marqué par le divorce de ses parents et par ses échecs sentimentaux, le vieillard a des trous de mémoire et son témoignage est constitué d’épisodes contradictoires de son enfance, de ses amours et de sa vie conjugale. Nemo Nobody se remémore à travers différents flashbacks ses différentes vies dans des espaces-temps différents. Il imagine alors douze vies parallèles dont chacune est caractérisée par une épouse différente. Les variations de cette arborescence s'en tiennent parfois à très peu de choses, soit une illustration de l'effet papillon. Nemo livre par intermittence au spectateur quelques réflexions sur l'espace-temps, notamment le Big Crunch.
Mr. Nobody

Nous sommes dans les années 30. Lila est pupille de pasteur et choriste de paroisse. Son père est quant à lui gangster. Voici que la jeune fille reçoit une lettre d'une dénommée Lemora qui a, d'après ce qu'elle écrit, recueilli son père mourant, et lui propose de venir se rendre chez elle. Etonnante Lila, vierge à l'innocence immaculée et pourtant fruit jadis des désirs incestueux du père, et du pasteur maintenant qui porte sur elle un oeil perfide et charnel. Rien ne l'a jusque là atteinte, mais la voilà sur le départ, prenant le chemin de chez Lemora...
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Carol White, une femme au foyer aisée et passive, partage son temps entre les séances d'aérobic, la cuisine et les achats pour sa maison. Son univers douillet bascule lorsqu'elle développe une allergie à ce qui l'entoure. En proie a la dépression, elle finit dans un inquiétant centre de traitement new-age.
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Février 2004. Promis à une belle carrière de hockeyeur professionnel, Eric LeMarque, accroc à la méthamphétamine, provoque un accident alors qu'il est sous emprise du produit. Avant son passage devant le juge, sept jours plus tard, il part rider en hors-piste dans les montagnes de la Sierra Nevada, alors qu'une violente tempête est annoncée.
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Un photographe capture l'esprit de la mort et decide de s'en servir pour decouvrir le secret de l'immortalite.
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